超重磅：Carl June等人首次发现对抗侵袭性实体瘤的最佳T细胞，有望降低CAR-T治疗费用丨医麦黑科技

今天是2017年12月22日

农历十一月初五

医麦客：CAR-T治疗实体瘤获重大突破

2017年12月22日/医麦客 eMedClub/--近年来，过继性细胞治疗(adoptive celltherapy，ACT)作为肿瘤免疫疗法的杰出代表，已然成为了国际研发热点。主要包括TIL、TCR、CAR、LAK、CIK、DC、NK等几大类，其中以CAR-T最为突出，目前已有两款产品获批上市用于治疗B细胞恶性血液肿瘤。

Carl June和Emily一家(图片来源 parkerici.org)

众所周知，进行过继性细胞治疗(ACT)，医生需要从癌症患者身上抽取血液样本，筛选出T细胞，并在实验室中对其进行重新设计，使其变成超级抗癌战士。然后在体外培养扩增，将数十亿的杀伤性T细胞回输到病人体内，通过直接杀死或者激活机体免疫反应以消灭肿瘤细胞，最终实现治疗癌症的目的。

目前，过继性细胞治疗(ACT)已经成为了黑色素瘤和许多血液癌症最有效的治疗方法之一，但该疗法用于包括胰腺癌在内的侵袭性实体瘤并不是非常有效的。

问题在于体内的数百种类型的T细胞，并不是每个都能成为好的癌症战士。而鉴别和筛选出对抗高度恶性肿瘤所需的确切T细胞是非常困难的，这类T细胞必须浸润肿瘤，并且能够在恶劣的癌症环境中存活足够长的时间以杀死所有的肿瘤。

Chrystal Paulos(左)和Stefanie Bailey(图片来源MUSC)

幸运的是，来自美国南卡罗莱纳医科大学(MUSC)，Hollings癌症中心的一个研究团队找到了这种具备以上要求的，能够对抗侵袭性实体瘤的T细胞，研究由微生物学和免疫学副教授Chrystal Paulos博士领导，并将这一突破性发现发表在顶级学术期刊《Nature Communications》上。表明表面具有CD26蛋白的T细胞具有最佳的抗癌能力。

CD26高水平人T细胞被激活并显示出抗肿瘤活性(图片来源 nature)

这个发现之路始于团队开始研究一系列过继性细胞治疗(ACT)中尚未广泛使用的T细胞(有许多不同的T细胞家族)，大多数过继性细胞治疗(ACT)使用的是CD8家族的T细胞，但Paulos团队选择专注于CD4家族。

Paulos团队的研究生Stefanie Bailey和论文的主要作者解释道：“在免疫治疗中，CD4 T细胞通常情况下是被忽视的。由于CD8 T细胞具有很强的抗癌能力，因此在这方面的研究存在偏差。而CD4 T细胞主要以帮助其他细胞发挥功能而闻名，被称为”辅助性T细胞”。但该研究表明，CD4 T细胞也能清除癌细胞”。

CD8+T细胞、Th1细胞抗肿瘤活性逐步衰退， Th17细胞抗肿瘤活性持续存在 (图片来源MUSC)

在此之前，该研究小组发现了一种称为Th17细胞的特殊类型的CD4 T细胞，对侵袭性实体瘤非常有效。但他们需要方法来鉴定血液样本中的Th17细胞，将其筛选出来并用于过继性细胞治疗(ACT)。在此之后，一项新的研究引起了Bailey的注意，他们发现表面上带有CD26蛋白的T细胞携带Th17标记物。而CD26是位于细胞表面的一种多功能蛋白，并且在免疫学领域是非常有名的。

CD26/Th17(图片来源 nature)

虽然CD26是众所周知的，但Paulos的研究小组是第一个研究它在抗癌方面的作用。首先，他们发现所有的CD4 T细胞表面上的CD26蛋白表达水平都不相同，有的CD26很少甚至没有，有的是中等水平，有的高水平。此外，这三种CD26表达水平的T细胞组对抗癌症的能力也大不相同。

CD26阴性T细胞迁移能力增强，但持续性低，无法应对肿瘤复发问题。CD26 中等程度表达和CD26高表达的T细胞表现出相似的抗肿瘤活性，但免疫学特性显著不同。尽管迁移能力不高，但CD26 中等程度表达的T细胞能够持续存在。CD26高表达的T细胞表现出抗凋亡和干细胞特性，且能够长期持续存在，共分泌多种细胞因子和细胞毒性分子，具有天然的向各种实体瘤迁移的能力(图片来源 nature)

基于初步试验显示出的高CD26 T细胞具有许多弱免疫细胞的特征，研究小组猜想，高CD26水平的T细胞对抗癌症的能力比较差，但结果却令人惊讶，更深入的研究表明恰恰相反。

Bailey说：“当你看到高CD26 T细胞时，它们看起来很“疲惫”，似乎无法对癌症产生长期的反应，因为它们的表现并不像我们希望用于治疗的那种T细胞。但结果却可以用“非常震惊“来形容”，这些高CD26的T细胞不仅可以杀死多个实体肿瘤，而且还可以在病人身上长期存活下来。”

不管外在表现如何，但高表达CD26的T细胞具有其他两种类型的细胞缺乏的两个关键特征。首先，它们能抵抗细胞凋亡(导致细胞死亡的过程)并在恶劣的肿瘤环境中存活。其次，它们具有干细胞样的特性，在注入患者体内后能够重新并持续生长。

CD26高水平的T细胞具有干细胞特性和强迁移能力(图片来源 nature)

而过继性细胞治疗(ACT)的过人之处就在于它是一种活细胞疗法。也就是说，T细胞杀死肿瘤后，会继续存在于患者体内，所以如果肿瘤复发，那么T细胞可以再次对它们发起攻击并将其杀死。

研究小组发现，CD26高水平的T细胞是优秀的癌症战士，将有助于推动T细胞免疫治疗在癌症和其他自身免疫性疾病中的应用。到目前为止，研究人员寻找了多个标记来鉴定过继性细胞治疗(ACT)的最佳T细胞。这一突破性发现表明，一长串的备选标记可以缩短为一个：CD26。现在，研究人员可以通过CD26的表达水平来鉴定具有优越治疗潜力的T细胞，从而可以最大限度地增加过继性细胞治疗(ACT)成功杀死肿瘤的机会。

此外，该研究小组还观察到，在实体瘤中，具有CD26的T细胞在肿瘤部位能够产生更好的治疗反应，表明在肿瘤浸润性T细胞上具有CD26表达直接与患者的反应相关。

MesoCAR-T细胞疗法：间皮瘤小鼠模型(图片来源 nature)

MesoCAR-T细胞疗法：胰腺癌小鼠模型(图片来源 nature)

动物研究模型包括黑色素瘤、间皮瘤和胰腺癌。当增加CD26供体T细胞百分比浸润肿瘤时，携带这些类型肿瘤的动物模型获得了更好的治疗结果。其中黑色素瘤治愈率为50％，间皮瘤为95％。对于胰腺癌没有治愈性的反应，但肿瘤缩小了67%，并在临床前模型中延长了小鼠存活期。这些研究结果表明，该疗法或许在联合治疗方面效果很好。

Paulos补充说：“我们对这一发现的更广泛的临床意义感到兴奋。使用高表达CD26的 T细胞不仅有益于过继性细胞治疗(ACT)，而且还有助于增强其他癌症免疫疗法(如检查点抑制剂、疫苗和细胞因子疗法)的有效性，不同表达水平的CD26人CD4 T细胞也可以用来治疗感染性疾病和自身免疫病的患者。

此外，其不仅仅是增强免疫疗法的有效性，它还能提供更多潜在益处。比如说：如果患者获得了正确的细胞类型，也许治疗过程中就不需要那么多的细胞，这样就可以减少很多费用以及治疗时间。这对于患者来说，绝对是意义重大。毕竟已经上市的两款CAR-T细胞产品价值不菲，而且对于接受细胞治疗的患者来说，时间无疑也是最为关键的一个环节，考虑到患者病情已经到达晚期，每拖延一天就会耽误治疗时间。

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现在，Paulos实验室正在与MUSC以及世界各地的研究人员合作，进一步探索具有不同CD26水平的CD4 T细胞在不同类型的癌症和自身免疫性疾病中的作用。

参考出处：

https://www.nature.com/articles/s41467-017-01867-9

https://medicalxpress.com/news/2017-04-th17-cells-wider-clinical-immunotherapy.html

https://scicasts.com/channels/cancer-research/2122-cancer-immunotherapy/13124-overlooked-immune-cells-could-be-a-breakthrough-for-treating-aggressive-cancers/

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